Vigilancia de Vacunas: Eventos adversos asociados a vacunas COVID-19 utilizadas en Chile con evidencia científica sobre su posible relación causal

Autoras: Q.F. María Alejandra Rodríguez Galán, Q.F. Alejandra Gallardo Plaza, E.U. Gloria Lissette Flores Pino.

Revisora: Q.F Adiela Saldaña Vidal

A más de dos años del inicio del uso de las vacunas COVID-19 en nuestro país y en el mundo, éstas han demostrado ser seguras y efectivas para evitar hospitalizaciones, ingresos a Unidades de Cuidados Intensivos y muertes relacionadas con la infección por el virus SARS-CoV-21. Un estudio británico que utilizó estadísticas nacionales oficiales de mortalidad, ha estimado que las vacunas COVID-19 previnieron 19,8 millones de muertes por SARS-CoV-2 durante el primer año de la pandemia.2 No obstante, al igual que cualquier otro medicamento, las vacunas COVID-19 no están exentas de generar algún efecto adverso, y dado su reciente y masivo uso, contabilizando, a marzo de 2023, más de 13 billones de dosis administradas a nivel mundial3, se hace necesario mantener un estrecho monitoreo, en la fase post-autorización, de los Eventos Supuestamente Atribuibles a la Vacunación o Inmunización (ESAVI) que pueden presentarse posterior a su administración, puesto que debe considerarse que los estudios clínicos realizados para su aprobación, por su metodología, pueden identificar principalmente eventos que caen en las categorías de frecuencia “muy común” y “común”. En ese entendido, los datos del mundo real han complementado la información del perfil de seguridad que se conocía a partir de los estudios clínicos, convirtiéndose las sospechas de los efectos adversos reportadas en la fase post-autorización por profesionales de la salud y por la población general, en un insumo valioso que ha permitido la detección de potenciales señales de seguridad de eventos serios de rara frecuencia, no pesquisados inicialmente. Por otro lado, han sido de invaluable utilidad los estudios post comercialización realizados en diferentes países, los que han permitido descartar o confirmar estas potenciales señales de seguridad, realizando, además, una evaluación del riesgo versus el beneficio, basada en evidencia científica validada que ha sido analizada por diversos entes científicos, como el Comité Asesor Mundial sobre Seguridad de las Vacunas (GACVS, por su sigla en inglés),  la Organización Mundial de la Salud (OMS), el Comité para la Evaluación de Riesgos en Farmacovigilancia (PRAC, por su sigla en inglés) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA, por su sigla en inglés), los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC, por su sigla en inglés), la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA, por su sigla en inglés) de los Estados Unidos, y el Instituto de Salud Pública de Chile, entre otros.

De manera paralela, durante la pandemia se produjo un fenómeno de infodemia masiva, vale decir, sobreabundancia de información, no siempre correcta, lo que dificultó el acceso de la población, en general, y de los profesionales de la salud, en particular, a fuentes confiables de información. Esto contribuyó a la desinformación en relación a la seguridad de estas vacunas, llevando, en algunos casos, a la mala interpretación o tergiversación de datos sin asidero científico, esparciéndose noticias de eventos adversos asociados a vacunas, sin haber considerado siquiera que podrían ser parte de la tasa de incidencia basal del mismo, es decir, un evento coincidente con la inmunización y no un evento atribuible a la vacuna4.

Por lo anterior, en este artículo se ha considerado necesario señalar los ESAVI que a la fecha han sido asociados a las vacunas COVID-19 utilizadas en el país, de los cuales se dispone de evidencia científica, en cuanto a su relación causal, o al menos se estima racionalmente que puede ser posible, contribuyendo, de esta manera, con información de fuentes confiables.

Tabla 1. ESAVI de vacunas COVID-19 utilizadas en Chile, de los cuales se cuenta con evidencia científica en cuanto a su potencial relación causal, emanada desde Agencias Reguladoras Nacionales de Medicamentos a nivel internacional y/o de estudios post comercialización.

* Periodo de riesgo posterior a la vacunación del estudio de Walker JL et al, en donde se utilizó un diseño de serie de casos autocontrolados para estimar la tasa de incidencia para mielitis trasversa, Síndrome de Guillan- Barré y parálisis facial.

A la fecha, el Instituto de Salud Pública ha comunicado a la población en general y a los profesionales de la salud, a través tanto de notas informativas, como de fichas informativas e informes técnicos de seguridad, el riesgo de presentar algunos de los eventos adversos mencionados en la tabla 1, entre los que se encuentran:      anafilaxia18, miocarditis y pericarditis19, síndrome de Guillain- Barré20 y síndrome de trombosis con trombocitopenia21. Estos documentos pueden ser consultados en el siguiente enlace: https://ispch.cl/isp-covid-19/notas-farmacovigilancia/.

A continuación, se presenta una descripción de los ESAVI de vacunas COVID-19 de los cuales se cuenta con evidencia científica en cuanto a su potencial relación causal, señalados en la tabla 1.

Anafilaxia

La anafilaxia es una reacción alérgica grave de instauración rápida y potencialmente mortal. Suele manifestarse con síntomas cutáneos como urticaria y angioedema, junto con el compromiso de otros sistemas como el respiratorio, cardiovascular y/o digestivo22.

Las reacciones anafilácticas pueden presentarse tras la administración de cualquier vacuna, incluyendo las vacunas COVID-195,23. Hasta ahora, la evidencia más robusta de anafilaxia se ha publicado frente a las vacunas COVID-19 de Pfizer-BioNTech, presentándose, en su gran mayoría, dentro de 2 a 150 minutos posteriores a la vacunación5.

Las reacciones alérgicas a las vacunas pueden ser debido al propio antígeno, a las proteínas residuales del proceso de fabricación, a los agentes antimicrobianos, estabilizantes, conservantes o a cualquier otro elemento que se utilice en el proceso de envasado o administración. Para las vacunas COVID-19 de plataforma ARN mensajero (Pfizer-BioNTech y Moderna) se ha planteado que el polietilenglicol (PEG), excipiente utilizado para estabilizar la nanopartícula lipídica que contiene al ARN mensajero, podría estar asociado a este tipo de reacción, no obstante, no se ha confirmado esta hipótesis18. Algunas tasas de reportes publicadas en la literatura se pueden consultar en la tabla 1.

A pesar de que las vacunas COVID-19 se han asociado a reacciones anafilácticas, la evidencia establece que los beneficios de la vacunación contra COVID-19 continúan siendo superiores al riesgo potencial de presentar anafilaxia, por ende, se mantiene una relación de beneficio/riesgo favorable para estas vacunas.

Miocarditis y pericarditis

La miocarditis es una inflamación del músculo cardíaco y la pericarditis es una inflamación del revestimiento que rodea el corazón, cuyos principales síntomas asociados incluyen dificultad para respirar, palpitaciones que pueden acompañarse de ritmos cardiacos irregulares y dolor precordial (dolor de pecho)8,19. Si bien, puede causar una enfermedad grave, con frecuencia se traduce en manifestaciones leves y responde bien al tratamiento conservador19,24.

La información post-autorización (reportes de notificación espontánea y otros estudios) han demostrado un riesgo mayor de miocarditis y/o pericarditis con el uso de las vacunas de plataforma de ARN mensajero7,8,19, que puede presentarse hasta 4 semanas posterior a la inmunización, aunque la mayoría de los casos han ocurrido dentro de los primeros 14 días luego de la administración de la segunda dosis7,9. La frecuencia de presentación es muy rara, y se ha observado con mayor frecuencia en hombres jóvenes de 16 a 24 años. Por lo general, estos son casos leves. Hasta el momento, no existe información sobre potenciales secuelas a largo plazo24,25, no obstante, algunas autoridades reguladoras, como la del Reino Unido (MHRA, por su sigla en inglés), recomiendan el seguimiento e investigación de estos casos26.

Un estudio nórdico de cohorte, que incluyó aproximadamente 23 millones de participantes, evaluó los riesgos de presentar miocarditis y/o pericarditis después de la vacunación de las vacunas COVID-19 Pfizer-BioNTech y Moderna, demostrando que en un período de 28 días posterior a la administración de la vacuna COVID-19 Pfizer-BioNTech, hubo 6 casos adicionales de miocarditis en hombres de 16 a 24 años por cada 100.000 personas vacunadas, y alrededor de 18 casos adicionales tras la administración de la vacuna COVID-19 Moderna. El riesgo observado de pericarditis fue considerablemente menor para todos los grupos de edad y sexo9.

La evidencia establece que los beneficios de la administración de las vacunas COVID-19 Pfizer-BioNTech y Moderna continúan siendo superiores al riesgo potencial de presentar miocarditis y/o pericarditis, por ende, se mantiene una relación de beneficio/riesgo favorable para estas vacunas.

Síndrome de Guillain– Barré

El Síndrome de Guillain-Barré (SGB) es un trastorno del sistema inmune muy poco frecuente, que causa inflamación de los nervios periféricos, que puede resultar en dolor y/o adormecimiento, inicialmente de las extremidades, debilidad muscular y dificultad para la deambulación; en casos muy severos puede progresar a parálisis. La mayoría de los pacientes se recuperan de los síntomas27.

El PRAC, de acuerdo a la evidencia disponible, concluyó que puede existir una relación causal entre la vacuna COVID-19 AstraZeneca y la aparición de SGB, por ello, se incluyó en la ficha técnica como una posible reacción adversa de frecuencia muy rara, para la cual aún no se ha definido una ventana de riesgo10.

Complementariamente, un estudio de serie de casos autocontrolados (SCCS, por su sigla en inglés), que incluyó a una población aproximada de 8 millones de inmunizados con la vacuna COVID-19 AstraZeneca, evidenció que hubo un exceso de 11 casos de SGB posterior a la primera dosis de la vacuna COVID-19 Astrazeneca por cada 1 millón de personas vacunadas, en un período de 4 a 42 días11. Otro estudio con metodología SCCS investigó ingresos hospitalarios por complicaciones neurológicas en los 28 días posteriores a una primera dosis de la vacuna COVID-19 AstraZeneca, y determinó que hubo un aumento del riesgo de SGB posterior a la inmunización, estimado en un exceso de 3,8 casos por cada millón de personas inmunizadas con esta vacuna. En contraste, se presentaron 14 casos de SGB por cada millón de personas después de una prueba positiva de SARS-CoV-2. Estos resultados muestran que el riesgo de presentar SGB posterior un test positivo de SARS-CoV-2 es 3,8 veces mayor que con la inmunización con la vacuna COVID-19 AstraZeneca. Esta misma investigación, además, plantea que se requieren más estudios para evaluar si los anticuerpos contra ChAdOx1nCoV-19 basado en vector de adenovirus pueden reaccionar de forma cruzada con componentes de los nervios periféricos28.

Finalmente, la evidencia establece que los beneficios de la administración de la vacuna COVID-19 AstraZeneca continúan siendo superiores al riesgo potencial de presentar SGB, por ende, se mantiene una relación de beneficio/riesgo favorable en cuanto al uso de esta vacuna.

Síndrome de trombosis con trombocitopenia

El síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT) se basa en la presencia combinada de trombosis y trombocitopenia de nueva aparición, que se ha observado, muy raramente, tras la administración de las vacunas COVID-19 vectoriales, como la vacuna AstraZeneca. Las trombosis se han presentado principalmente en localizaciones inusuales, específicamente en senos venosos cerebrales y venas esplácnicas, y también en múltiples órganos, aunque con menor frecuencia. Los principales síntomas corresponden a dolor de cabeza intenso, cambios visuales, estado mental alterado, náuseas, vómitos, dolor abdominal, dificultad para respirar, sangrado o petequias y dolor o hinchazón en las piernas13-15, 21.

En la mayoría de estos casos el inicio de los síntomas fue a los 8 a 9 días, con un rango de 1 a 37 días, aunque en muy raras ocasiones se presentaron casos entre los 30 y los 100 días posterior a la inmunización. Los casos observados se han presentado con mayor frecuencia en mujeres menores de 60 años13.

Si bien, no se han identificado factores de riesgo específicos de tromboembolismo en combinación con trombocitopenia, se han producido casos en pacientes con antecedentes de trombosis, así como en pacientes con trastornos autoinmunes, incluyendo trombocitopenia inmunitaria. Se deben considerar los beneficios y riesgos de la vacunación en estos pacientes13-15,21.

La evidencia establece que los beneficios de la administración de la vacuna COVID-19 AstraZeneca, continúan siendo superiores al riesgo potencial de presentar STT, por ende, se mantiene una relación de beneficio/riesgo favorable en relación a esta vacuna.

Trombocitopenia inmune

La trombocitopenia inmune (TI) es un trastorno autoinmune adquirido que se caracteriza por un recuento bajo de plaquetas como resultado de su destrucción y producción deficiente. La TI es un cuadro con síntomas clínicos variables, destacando manifestaciones cutáneas (hematomas y petequias) y eventos de sangrado (epistaxis, menorragia, hematuria, etc.). Su diagnóstico es mediante exclusión de otras causas de trombocitopenia29-30.

En base a la evaluación de la evidencia de estudios clínicos y post autorización de la vacuna COVID-19 AstraZeneca, el PRAC concluyó que la TI es una posible reacción adversa que puede presentarse después de la administración de esta vacuna. Por ello, la información de este riesgo fue incorporado en la ficha técnica como reacción adversa, con una frecuencia desconocida30. La mayoría de los casos notificados se presentaron dentro de las cuatro semanas posteriores a la vacunación16,30,31. En muy raras ocasiones, estos casos se presentaron con niveles muy bajos de plaquetas (<20 000 por μl) y/o se asociaron a hemorragias. Algunos se produjeron en personas con antecedentes de TI 16,30.

La evidencia establece que los beneficios de la administración de la vacuna COVID-19 AstraZeneca, continúan siendo superiores al riesgo potencial de presentar TI, por ende, se mantiene una relación de beneficio/riesgo favorable en relación a esta vacuna.

ESAVI que cuentan con al menos una posibilidad razonable de estar relacionados con las vacunas COVID-19 y que se ha incluido en fichas técnicas en la EMA, sin embargo, aún no se ha establecido una relación causal directa a través de estudios.

A continuación, se presentan algunos ESAVI que han sido evaluados por la PRAC y que han sido incluidos en las fichas técnicas de las vacunas autorizadas por la EMA, dado que existe al menos una posibilidad razonable de su relación, sin embargo, aún no se ha establecido una relación de causalidad directa con la inmunización. Estas actualizaciones se realizan con el fin de alertar a los profesionales de la salud y la población general sobre la posibilidad de presentar dichos eventos, fomentando su diagnóstico y notificación al sistema de farmacovigilancia. Actualmente, estos eventos se mantienen en vigilancia, a la espera de poder refutar o confirmar su relación de causalidad con la inmunización con estudios más robustos que, en ocasiones, dada la naturaleza y frecuencia del evento, son difíciles de realizar.

Tabla 2. ESAVI incluidos en ficha técnica de la EMA, que cuentan con al menos una posibilidad razonable de estar relacionados a vacunas COVID-19 y aún no se ha establecido una relación causal directa.

*Las fuentes consultadas no refieren una ventana de tiempo para la presentación del evento.
†Ventana de tiempo posterior a la vacunación considerada en el estudio de Walker JL et al, en donde se utilizó un diseño de serie de casos autocontrolados para estimar la tasa de incidencia para mielitis trasversa, SGB y parálisis facial.
ǂEstudios que utilizan el diseño de casos autocontrolados han mostrados resultados que no son concordantes, por lo que, no permiten sacar conclusiones en cuanto al nivel de riesgo de presentar parálisis facial posterior a la administración de la vacuna COVID-19 AstraZeneca, por lo que es necesario continuar con la vigilancia de este evento.

A la fecha, el Instituto de Salud Pública ha comunicado a la población en general y a los profesionales de la salud, a través de notas informativas, fichas informativas e informes técnicos de seguridad, el riesgo de presentar algunos de los eventos adversos mencionados en la tabla 2, asociados a la administración de vacunas COVID-19, entre los que se encuentran: desórdenes menstruales35, mielitis transversa36 y síndrome de fuga capilar37. Estos documentos pueden ser consultados en el siguiente enlace: https://ispch.cl/isp-covid-19/notas-farmacovigilancia/.

Es importante mencionar que la farmacovigilancia de las vacunas COVID-19 ha permitido detectar ESAVI que no fueron observados durante los ensayos clínicos iniciales, demostrando la relevancia de contar con una notificación temprana de estos eventos por parte de los profesionales de la salud y la población en general. Es importante destacar que los organismos internacionales responsables de la vigilancia de las vacunas utilizadas por la población, incluyendo el Instituto de Salud Pública de Chile, han evaluado y continúan analizando la información emergente, proveniente tanto de la vigilancia pasiva como de nuevos estudios. Dado que la presentación de estos eventos posterior a la inmunización es rara o muy rara, los beneficios de la administración de estas vacunas en la prevención de casos graves (serios) y muertes asociadas a la infección por SARS CoV-2, siguen superando los riesgos de presentar un ESAVI, por lo que, en todos los casos, se mantiene una relación beneficio riesgo a favor de la inmunización.

Por último, se debe recordar que el Instituto de Salud Pública de Chile cuenta con el Sistema Nacional de Farmacovigilancia, mediante el cual se realiza un monitoreo continuo de la seguridad de todas las vacunas COVID-19 autorizadas para su uso y distribución en el país, en coordinación con el Departamento de Inmunizaciones del MINSAL, con el fin de garantizar que la inmunización de la población se realice con los mínimos riesgos y los mayores beneficios posibles. Dicha revisión constante permite disponer de información actualizada y confiable, la cual es comunicada inmediatamente, en caso de presentarse algún cambio que afecte la seguridad de estas vacunas.

Referencias: